Yogyakarta ha estado regularmente entre las diez primeras provincias de Indonesia por la incidencia anual de dengue, durante las últimas tres décadas. El World Mosquito Program y la Universidad de Gadjah Mada, Yogyakarta, han estado trabajando desde 2011 con el gobierno local, autoridades de salud y comunidades para realizar despliegues piloto de Wolbachia en la provincia de Yogyakarta. Estos estudios piloto han demostrado el establecimiento exitoso y durable de Wolbachia, con fuerte apoyo de la comunidad. Estos factores, junto con un sistema de salud fuerte y la capacidad de los recursos humanos para la investigación clínica de alta calidad, lo hicieron el sitio adecuado para la primera prueba de eficacia del método Wolbachia de WMP.

La eficacia de Wolbachia (cepa wMel) contra el dengue virológicamente confirmado entre personas de 3 a 45 años de edad fue del 77%. Esto quiere decir que la incidencia del dengue fue 77% menor entre personas que vivían en un área tratada con Wolbachia en comparación con aquellos que vivían en un área no tratada durante los 27 meses del ensayo.

Estos resultados aún no han sido revisados por pares.

Los resultado completos del ensayo AWED (Aplicación de Wolbachia para Eliminar el Dengue), incluyendo la eficacia de Wolbachia contra cada uno de los cuatro serotipos del virus del dengue, se presentarán en un congreso científico internacional en noviembre de 2020 y se enviarán para su publicación en un periódico revisado por pares. Se espera su publicación para fines de 2020 o inicios de 2021.

Puedes leer el protocolo del estudio para el ensayo aquí

Un ensayo controlado aleatorio por grupos es considerado un método estándar de oro para evaluar la eficacia de intervenciones de salud implementadas a nivel comunitario. Involucra la asignación aleatoria de una intervención a un subconjunto (p.ej., 50%) de unidades espaciales predefinidas, y la comparación de resultados sobre la enfermedad entre individuos que viven en áreas intervenidas contra áreas no intervenidas. La asignación aleatoria de la intervención da como resultado dos brazos de estudio, uno tratado, otro sin tratar, que son comparables en la línea de base en todos los factores excepto por la intervención bajo estudio. Esto permite una estimación no sesgada del efecto de la intervención sobre la enfermedad de interés.

Un diseño de prueba negativa difiere de un ensayo aleatorio por grupos tradicional en la manera en que se detectan los resultados sobre la enfermedad. En vez de reclutar una cohorte de participantes de comunidades tratadas y no tratadas y hacerles un seguimiento a lo largo del tiempo para detectar resultados de la enfermedad, un diseño de prueba negativa recluta participantes de entre pacientes que se presentan en centros de salud con un síndrome clínico particular, en nuestro caso una fiebre, y determina mediante una prueba del laboratorio quién da positivo o negativo para la enfermedad de interés (dengue). La eficacia de la intervención se determina entonces comparando la probabilidad de haber recibido la intervención entre personas que dan positivo en la prueba y aquellas que dan negativo. Puede ser más eficiente, económico y logísticamente simple de implementar que un ensayo controlado aleatorio por grupos tradicional ya que no requiere un seguimiento prospectivo de miles de participantes a lo largo de muchos años para alcanzar un número suficiente de casos de dengue para un análisis estadístico robusto. También, como todos los participantes son reclutados dentro de la población de pacientes que se presentan en un centro de salud, reduce la posibilidad del sesgo que puede resultar de cualquier diferencia en el comportamiento de búsqueda de atención de salud entre personas que recibieron y no recibieron la intervención.

El área de estudio se subdividió en 24 grupos contiguos, cada uno con un área de aproximadamente 1 km² y una población promedio de 13.000 personas. Entre estos 24 grupos, 12 fueron asignados aleatoriamente a recibir despliegues de Wolbachia y 12 permanecieron sin tratar. Esta asignación aleatoria de la intervención fue “constreñida” para asegurar el equilibrio entre las áreas tratadas y no tratadas con Wolbachia en cuanto a ciertos factores clave, incluyendo incidencia histórica del dengue, incidencia de enfermedades febriles diferentes del dengue, datos demográficos (proporción de menores de 15 años, estatus socioeconómico), tamaño de la población y tamaño del área. La asignación aleatoria final se hizo en un evento público involucrando líderes comunitarios, para maximizar la transparencia y la aceptabilidad del proceso.

Si quieres desplegar Wolbachia en tu ciudad, por favor envíanos un correo electrónico a contact@worldmosquito.org con información sobre ti, tu organización y cómo te gustaría involucrarte.

Los mosquitos portadores de Wolbachia son de una colonia de mosquitos que se ha mantenido en Yogyakarta desde 2013. Wolbachia fue introducida por primera vez en mosquitos de Yogyakarta mediante el apareamiento de mosquitos Ae. aegypti de tipo silvestre de Yogyakarta con mosquitos hembra de Australia infectados con Wolbachia por 5 generaciones. Esto se llama retrocruzamiento y sirve para reemplazar la información genética australiana con la información genética indonesia local. El cruzamiento frecuente de la colonia desde 2013 con mosquitos de tipo silvestre locales asegura que la información genética de los mosquitos esté siempre bien emparejada con los mosquitos que vuelan en Yogyakarta.

Los mosquitos portadores de Wolbachia se liberaron como huevos entre marzo y diciembre de 2017. Algunos hogares albergaron contenedores de liberación de mosquitos, a los cuales se añadieron huevos de mosquitos portadores de Wolbachia, agua y alimento para peces una vez cada dos semanas, por 4 a 6 meses. Los mosquitos portadores de Wolbachia adultos emergieron de los contenedores, después se aparearon con mosquitos Ae. aegypti de tipo silvestre hasta que casi todos los Ae. aegypti en las áreas de intervención fueron portadores de Wolbachia.

Para definir los límites entre grupos se usaron límites naturales (caminos, ríos, áreas no residenciales) tanto como fue posible, para limitar la propagación espacial de Wolbachia hacia áreas no tratadas. Algo de contaminación de grupos no tratados sí ocurrió, y damos cuenta de esto en un análisis secundario (por protocolo) que será publicado como parte de los resultados detallados del ensayo en un periódico revisado por pares.

Algo de contaminación de Wolbachia en grupos “no tratados” efectivamente ocurrió, y damos cuenta de esto en un análisis secundario (por protocolo) que se publicará como parte de los resultados detallados del ensayo en un periódico revisado por pares. Esta contaminación significa que algunas personas clasificadas como habitantes de un área no tratada pueden haber tenido un efecto de protección parcial de Wolbachia. Esto resultaría en una dilución del verdadero efecto de la intervención, lo que significa que nuestro resultado es, en todo caso, una subestimación del verdadero efecto de Wolbachia en la incidencia sobre el dengue.

El análisis que produjo este resultado primario de eficacia clasifica a los participantes simplemente como expuestos a Wolbachia o no, con base en si su residencia estaba en el área que recibió los despliegues de Wolbachia o no. Al registrar a los participantes recogimos información sobre los lugares donde habían estado durante los 10 días previos al inicio de la enfermedad, de lo cual podemos determinar la proporción del tiempo que pasaron en áreas tratadas o no tratadas con Wolbachia. De esto daremos cuenta en un análisis secundario (por protocolo) que se publicará como parte de los resultados detallados del ensayo en un periódico revisado por pares.

No, los despliegues de Wolbachia fueron en adición a las actividades de control de vectores rutinarias. No se introdujeron cambios a las actividades existentes en las áreas de intervención ni en las no tratadas.

Las medidas rutinarias de control de vectores están focalizadas en actividades basadas en la comunidad para reducir los sitios de cría de mosquitos, aplicación de larvicidas y fumigación focal de insecticidas en áreas alrededor de casos notificados. Estas actividades son manejadas al nivel del poblado y su implementación varía un poco entre comunidades, pero los mensajes a la comunidad tanto antes como durante el ensayo enfatizaron que los controles de vectores usuales y las prácticas de prevención de picaduras debían continuar por toda el área, se tratase de un área intervenida o no.

La naturaleza de la intervención con Wolbachia hace que el cegamiento fuera considerado impracticable, ya que habría duplicado los recursos y tiempo requeridos para realizar liberaciones de mosquitos en el campo; por ejemplo, con huevos inactivos como placebo. Los riesgos de validez del estudio de un despliegue no cegado (por ejemplo, si una creencia de que Wolbachia protege contra casos de dengue lleva a los residentes de áreas tratadas a ser menos propensos a buscar atención por casos de enfermedad febril) se vieron minimizados por el hecho de que los casos de dengue y controles de prueba negativa fueron extraídos de la misma población de pacientes, quienes eran clínicamente indistinguibles al momento de la presentación y registración en clínicas. El diseño de ensayo controlado aleatorio por grupos con prueba negativa es tolerante a la posibilidad de que el comportamiento de búsqueda de atención de salud fuera modificado por el conocimiento de las personas de su estatus con respecto a Wolbachia, siempre que esta conducta modificada se aplique tanto a casos de pruebas positivas de dengue como a controles de prueba negativa.

Se invirtió un esfuerzo extensivo en la participación de la comunidad local para llegar a este ensayo, extendiéndose desde los líderes comunitarios y actores involucrados clave hasta los medios y el público general, con la meta de informar a la comunidad sobre las liberaciones de Wolbachia planificadas y respondiendo todas las preocupaciones. La aprobación para las liberaciones fue brindada por líderes comunitarios después de una consulta extensiva a la comunidad, con el consentimiento de residentes individuales obtenido para albergar contenedores de liberación de mosquitos en sus propiedades.

Sobre la base de estos resultados positivos, la Oficina Distrital de Salud de Yogyakarta ha comenzado a trabajar con el World Mosquito Program de Indonesia para planificar despliegues de Wolbachia en las áreas no tratadas de la ciudad de Yogyakarta, comenzando más adelante en 2020. Hay futuras liberaciones planificadas para los vecinos distritos de Sleman y Bantul de la provincia de Yogyakarta en 2021. Una vez que Wolbachia esté establecida sostenidamente en la ciudad de Yogyakarta, es concebible que esto pueda llevar a la eliminación local de la transmisión del dengue por los próximos años, aunque se necesitaría una mejor búsqueda de casos y diagnósticos para rastrear el progreso y el logro de cualquier meta de eliminación.

Serotype-specific efficacy is a secondary endpoint which will be reported when the full trial results are published in a peer-reviewed journal.

Estos resultados son consistentes con hallazgos publicados de despliegues no aleatorios en el norte de Queensland e Indonesia, y con resultados preliminares de despliegues a nivel de ciudad en Brasil. Esto nos da confianza en que la reducción de la incidencia del dengue reportada aquí es pasible de ser replicada a través de diferentes entornos epidemiológicos. También apoya la evaluación del impacto de despliegues de Wolbachia a gran escala usando datos rutinarios de vigilancia de enfermedades, ya que no es factible ni necesario conducir un ensayo formal de eficacia en cada uno de los muchos entornos en que los despliegues de Wolbachia puedan ser beneficiosos.

Es posible que haya diferencias en el predominio de los serotipos de VDEN en circulación en diferentes lugares que puedan influir en la posibilidad de generalizar estos resultados para otros entornos, pero en general esperamos que en otros lugares donde Wolbachia se estableció en un alto nivel, veamos reducciones similarmente significativas en la incidencia local de enfermedades arbovirales.

El aspecto principal a considerar en cuanto a la replicación de estos resultados en otros lugares es que las diferencias en ecología, clima, altitud y la complejidad del medioambiente urbano puedan afectar la trayectoria del establecimiento de Wolbachia, y consecuentemente los tiempos del impacto en la enfermedad.

Como el verdadero efecto de la intervención es desconocido, el intervalo de confianza de 95% brinda un rango de valores posibles. En este estudio, nuestra mejor estimación del efecto de la intervención es el punto de estimación reportado de 77%. Si este estudio pudiera repetirse muchas veces, probablemente veríamos leves variaciones del verdadero efecto de la intervención entre las estimaciones de cada estudio repetido, debido a la variabilidad de los muestreos. El intervalo de confianza de 95% se construye de tal modo que si este estudio se repitiera muchas veces, el 95% de los intervalos estimados de esta manera contendrían el verdadero efecto de la intervención.